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498 CAPITOLO 13 © 978-88-08-42128-9
La nascita e la morte cellulare

ti che provvedono a fare pulizia, che digeriscono proteine danneggiate, rotte (per
esempio nel proteasoma), degradano i complessi cargo (per esempio nel lisoso-
ma; vedi Figura 9.16), o rimodellano la matrice extracellulare (vedi Capitolo 3,
Le proteine nello spazio extracellulare vengono digerite dalle proteinasi). In ognuno
di questi casi la digestione rappresenta la fine della storia. Ma gli enzimi che di-
geriscono le cellule durante l’apoptosi sono molto differenti. Anziché avere ruo-
li secondari, queste proteasi si trovano al centro della scena: sono le proteine più
importanti per l’esecuzione dell’apoptosi tramite passaggi in successione. Alcune,
proprio per questa ragione, sono chiamate esecutori cellulari.

Queste proteasi derivano da una famiglia di proteine chiamate proteasi cistei-
na-aspartato specifiche, o più semplicemente caspasi. L’organizzazione struttu-
rale delle caspasi è molto chiara: esse contengono tre domini (domini catalitici
grande e piccolo, più un pre-dominio) separati da siti di taglio che possono essere
a loro volta tagliati da altre proteasi. Le forme intatte degli enzimi sono inattive e
sono chiamate zimogeni (nome che deriva da una espressione arcaica, “prodotte
per fermentazione”; un equivalente moderno potrebbe essere “attivate per dige-
stione”). Esse sono attivate quando il pre-dominio viene rilasciato mediante un
taglio a livello del sito di taglio separandolo dai domini catalitici. Questo mette
in luce un’importante peculiarità delle caspasi: esse si possono attivare le une con
le altre eliminando una parte della loro struttura. Ciò è analogo alla transauto-
fosforilazione da parte dei recettori proteina chinasi, ma invece che fosforilarsi a
vicenda, le caspasi mettono in atto un’autoproteolisi, anche se il risultato è simi-
le dal punto di vista funzionale (attivazione). Un’importante differenza, tuttavia,
è che la fosforilazione è un processo reversibile, mentre il taglio delle caspasi è ir-
reversibile. Una volta attivate, le caspasi rimangono sempre attive, fino a che non
vengono digerite a loro volta.

Le caspasi sono suddivise in tre gruppi in base alla loro funzione. Le caspasi
iniziatrici, vengono attivate per prime e questo richiede la dimerizzazione. Nella
via di segnalazione estrinseca (Figura 13.24), gli adattatori FADD legano i domi-
ni di morte ai monomeri della caspasi 8, creando un complesso. Questo va incon-
tro ad autoproteolisi e i dimeri tagliati vengono rilasciati nel citosol, dove inizia-
no a digerire i loro substrati. Alcuni dei loro primi bersagli sono le caspasi esecu-
trici (-3, -6 e -7), che digeriscono centinaia di proteine differenti all’interno del-
le cellule. Come le iniziatrici, anche le esecutrici non sono attivate fino a quando
i pre-domini non sono eliminati. Le caspasi esecutrici possono anche tagliare il
pre-dominio di altre caspasi esecutrici, stabilendo un circuito a feedback positivo
che porta a una rapida e inevitabile morte della cellula.

Nella via di segnalazione intrinseca, l’apoptosoma recluta i monomeri della
forma inattiva della caspasi iniziatrice 9. La caspasi-9 va incontro a dimerizzazio-
ne indotta, quindi ad autoproteolisi, ed è rilasciata, per colpire le caspasi esecu-
trici. Si noti che, nonostante le significative differenze tra le vie di segnalazione
intrinseche ed estrinseche, alla fine esse convergono verso gli stessi esecutori. In-
fatti, le due vie sono a volte legate, dato che la caspasi iniziatrice 8, attivata dalla
via di segnalazione estrinseca, può attivare un’unica proteina BH3 chiamata bid.
Questa attiva MOMP, e perciò attiva tutta la via di segnalazione mitocondriale.

La terza classe di caspasi, quella delle caspasi infiammatorie, sembra che con-
tribuisca poco o nulla all’apoptosi.

■ Durante l’apoptosi si verificano cambiamenti morfologici e stereotipici

Una volta che le caspasi attivatrici sono state attivate, la cellula cambia gradual-
mente la sua struttura. Uno dei primi cambiamenti osservabili, innescato da una
proteina mitocondriale che sfugge durante il MOMP, è la condensazione della