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La nascita e la morte cellulare

Uno dei primi ligandi di morte scoperto è stato chiamato Fas, e la proteina
adattatrice, che si lega al dominio di morte nella maggior parte dei recettori di
morte, è detta, per questo motivo, proteina con dominio di morte associato a
Fas (FADD). Una volta legate al recettore, le FADD reclutano la prima di una
serie di proteasi che iniziano la digestione intracellulare. Parleremo di queste pro-
teasi nel paragrafo successivo.

La via di segnalazione intrinseca ha origine a livello della membrana mito-
condriale più esterna ed è innescata principalmente da segnali intracellulari che
trasmettono l’informazione circa lo stato di salute della cellula. Alcuni segnali
intrinseci derivano da un danno grave al DNA, radicali dell’ossigeno, distruzio-
ne della membrana, o la presenza di sostanze tossiche che sono penetrate attra-
verso la membrana cellulare. Questi segnali attivano la trascrizione di geni che
appartengono alla famiglia di proteine bcl-2. I legami tra i segnali reali e que-
sta trascrizione non sono ancora ben compresi, ma diverse osservazioni suggeri-
scono con forza che, esattamente come il passaggio attraverso il punto di restri-
zione del ciclo cellulare, l’attivazione dell’apoptosi sia controllata da un sistema
di proteine regolatrici. Uno dei meccanismi meglio caratterizzati di attivazio-
ne della via di segnalazione intrinseca è quello provocato dal danno al DNA. In
generale, sembra che la decisione di fermare il ciclo cellulare e riparare il DNA
o arrendersi all’apoptosi, sia basata su un’attività attenta di bilanciamento tra i
segnali pro- e antiapoptotici. Si ricordi dalla parte precedente di questo capito-
lo che il complesso MRN rileva interruzioni nel DNA e recluta un insieme di
proteine per riparare il danno. A valle di MRN, i fattori di trascrizione p53 ed
E2F, controllano l’espressione di geni necessari per attivare la riparazione. Ne
deriva che p53 ed E2F, e altri fattori di trascrizione, possono anche dare inizio
all’apoptosi promuovendo l’espressione in modo selettivo di geni proapoptotici
anziché di geni che riparano il DNA.

Mentre non è ancora chiaro come venga presa questa decisione cruciale, il
fattore di trascrizione proapoptotico E2F1 e il soppressore tumorale p53, svol-
gono un ruolo fondamentale, perlomeno in alcuni tipi cellulari. Per esempio,
l’attivazione di E2F1 attraverso la fosforilazione di Rb si verifica in almeno quat-
tro modi.

• Primo, E2F1 può essere attivato preferenzialmente in risposta al danno del
DNA attraverso l’acetilazione di Rb. Rb interagisce con E2F1 tramite due siti:
un sito di legame primario che lega molti E2F e un sito secondario che è spe-
cifico per E2F1. Questo sito secondario può essere acetilato (vedi Figura 3.15)
in risposta al danno al DNA e, quando questo si verifica, Rb rilascia E2F1 an-
che se Rb non è mai stato fosforilato. Questo significa che Rb può rimanere
legato ad altri E2F e rilasciare solo E2F1. Questo spinge l’equilibrio a favore
di E2F1, e promuove l’apoptosi.

• Secondo, E2F1 è direttamente fosforilato da ATM e Chk2, mentre E2F2 e
E2F3 non lo sono e questo attiva molto selettivamente E2F1.

• Terzo, E2F1 può diventare acetilato dopo il danno al DNA e questo lo indi-
rizza verso geni proapoptotici.

• Quarto, E2F1 promuove l’espressione di due proteine che legano p53 e diri-
ge p53 verso geni proapoptotici.

Gli effetti di questo segnale proapoptotico sono controbilanciati da vie di se-
gnalazione di sopravvivenza. La via di segnalazione della proteina chinasi B/Akt,
che utilizza il fosfatidilinositolo fosforilato come secondo messaggero (vedi Ca-
pitolo 11 Le vie delle chinasi dei fosfolipidi cooperano con le vie delle proteine chi-
nasi e delle proteine G), sopprime l’apoptosi, esattamente come fa la via di segna-