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496 CAPITOLO 13 © 978-88-08-42128-9
La nascita e la morte cellulare

Figura 13.25 E2F1 si trova nel Danno al DNA Segnali mitogeni
cuore del sistema che decide tra la
crescita e la morte programmata. ATM, Ciclina D/CDK4,6 PI3K EGFR-Ras-Raf
Riceve sia segnali stimolatori che Chk2 pRB
inibitori e il bilancio tra questi
determina quali tipi di geni
verranno indotti da E2F1.

E2F1 Altre Akt
chinasi

Geni della Geni
proliferazione apoptotici

Proliferazione Apoptosi

Trascrizione Stimolazione
Fosforilazione Inibizione
Interazione proteina-proteina
Acetilazione

lazione di ras-MAPK (vedi Figura 11.19). La Figura 13.25 mostra come E2F1
sia al centro di questo meccanismo di bilanciamento. Si noti che, insieme a ciò
di cui abbiamo parlato nel Capitolo 11, ora possiamo tracciare un nuovo per-
corso quasi continuo che va dalla membrana ai geni specifici che controllano
la vita e la morte cellulare. Utilizzeremo questa informazione nel Capitolo 14,
parlando del cancro.

Alcuni dei bersagli più importanti dei fattori di trascrizione pro- e antiapopto-
tici sono i membri della famiglia delle proteine bcl-2 mostrati nella Figura 13.26.
La famiglia è divisa in tre gruppi, a seconda del numero e del tipo di domini omo-
loghi a bcl (BH) che ciascuna proteina possiede. I membri del gruppo solo-BH3
contengono una o due copie del dominio BH3 e queste sono le proteine bersa-
glio dei fattori di trascrizione proapoptotici. Queste proteine competono con i
membri del gruppo antiapoptotico per accedere al gruppo apoptotico in una ge-
rarchia complessa, mostrata nella Figura 13.26. In alto, le proteine antiapoptoti-
che, come bcl-2, si legano e inibiscono l’azione delle proteine apoptotiche Bak e
Bax, e tutto questo si verifica nel citosol. Quando al complesso vengono aggiun-
te le proteine solo-BH3, queste si legano alle proteine antiapoptotiche, impeden-
done il legame con Bak e Bax. Come abbiamo visto per la riparazione del DNA,
questo è un altro esempio di doppia inibizione: le proteine solo-BH3 inibiscono
le proteine antiapoptotiche che normalmente inibiscono Bak e Bax.

Il risultato di questa doppia inibizione (ovvero attivazione) è che Bak e Bax
si spostano dal citosol sulla membrana mitocondriale esterna, dove formano una
struttura simile a un canale che permette alle proteine che si trovano nello spazio
intermembrana del mitocondrio di diffondere nel citosol. Questo evento, chia-
mato permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna (MOMP) è
il momento che dà il via all’apoptosi attraverso la via di segnalazione intrinseca.
Non è ancora chiaro se Bak e/o Bax da sole formino questi canali, o se per for-