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La nascita e la morte cellulare
ATM, ATR e le
MAP chinasi p53 MAP chinasi p38 Degradazione Chk1 e Chk2 fosforilano e
di cdc25 inibiscono CDK1 e CDK2 e
attivano Chk1 P le proteine che controllano
e Chk2. Chk1/Chk2 cdc25 la loro attivazione (cdc25
P viene degradato).
ATM/ATR
CDK1 P P Ciclina B
e
Blocco
CDK2 della crescita

P P
mdm2 p53 Wee1

Degradazione p53 Espressione dei geni
di mdm2 del blocco della crescita

ATM, ATR, e Chk2 fosforilano mdm2,
portando alla sua degradazione e alla
liberazione di p53 per indurre l’espressione
dei geni del blocco della crescita.

• p53, una proteina oncosoppressore. In condizioni di salute, nelle cellule in re- Figura 13.15 Il blocco della
plicazione, p53 normalmente è legata a una proteina chiamata mdm2. Que- crescita indotto da Chk1 e Chk2.
sta associazione indirizza p53 all’ubiquitinazione e alla degradazione. Quan-
do p53 è fosforilata da Chk2 (ma anche da ATM e ATR), viene rilasciata da
mdm2 e forma un tetramero che si lega all’elemento di risposta di p53 nel
promotore regolatorio di più di 100 geni, come mostrato nella Figura 13.16.
I geni bersaglio di p53 sono responsabili di un’ampia gamma di comporta-
menti cellulari, dall’arresto del ciclo cellulare, al differenziamento, alla morte
cellulare, tuttavia come (o se) essi interagiscano non è ancora chiaro. Al tempo
stesso non è ancora noto come p53 generi una risposta specifica alla fosfori-
lazione di Chk2. Uno dei bersagli di p53 meglio conosciuti è p21CIP1. Quan-
do il DNA è danneggiato, p53 può indurre l’espressione di questo inibitore
di CDK per bloccare la progressione lungo il ciclo cellulare. p53 è considera-
ta una proteina oncosoppressore poiché aiuta le cellule a riparare il danno al
DNA, prima che la replicazione sia completata. Non sorprende quindi che le
mutazioni del gene di p53 portino a un rapido incremento delle mutazioni,
infatti circa il 50% di tutti i tumori umani presenta p53 mutata.

Anche Chk1 e Chk2 sono fosforilate da una via di segnalazione che contiene la
MAPK p38 (vedi Figura 13.15). Questa via di segnalazione è innescata da nume-
rosi stress cellulari, come lo stress osmotico, lo shock termico, le tossine ambien-
tali, i raggi UV, le radiazioni ionizzanti, le specie reattive dell’ossigeno e il danno
al DNA. Quindi, sia gli stress esterni che interni si traducono in un arresto pres-
so il punto di controllo a opera di queste chinasi.