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478 CAPITOLO 13 © 978-88-08-42128-9
La nascita e la morte cellulare

• Circuiti a feedback negativo Gli E2F possono anche indurre l’espressione del-
la ciclina A, come mostrato nella Figura 13.10. Quando quest’ultima si lega
alla CDK2, il complesso che si forma può legare un E2F e quindi fosforila-
re il DP al quale è attaccato, impedendo così che l’eterodimero leghi efficace-
mente il DNA.

Non è ancora del tutto chiaro come gli E2F aumentino l’espressione di alcuni
geni, mentre sopprimono l’espressione di altri. Un modello, mostrato nella Figu-
ra 13.11, illustra come i complessi E2F possano attivare o reprimere l’espressio-
ne di uno stesso gene. Secondo questo modello, durante la fase G1 precoce, un
dimero di E2F attaccato a una proteina a tasca si lega al promotore regolatorio
e forma un sito di legame per i fattori di repressione della trascrizione; questo,
a sua volta, si lega al complesso di trascrizione basale, impedendo l’attivazione
dell’RNA polimerasi (vedi Capitolo 12, Gli attivatori e i repressori controllano i
fattori di trascrizione generali). Si ritiene che un altro meccanismo di inibizione
si verifichi quando gli E2F reclutano le istone deacetilasi, le istone metiltransfe-
rasi e le DNA metiltransferasi sulla regione promotrice, modificando covalen-
temente e silenziando gli istoni e/o il DNA associato ai geni (vedi Figura 2.18
e Capitolo 12, I modificatori degli istoni controllano la struttura del nucleosoma).
Subito dopo l’attivazione dei complessi ciclina-CDK e della fosforilazione della
proteina a tasca, il complesso E2F rilascia l’inibitore e si allontana dal promo-
tore regolatorio per essere sostituito da un complesso E2F diverso che lega un
attivatore, promuovendo così l’espressione del gene. Si noti che in questo mo-
dello la differenza fondamentale tra la repressione e l’attivazione di un gene è
semplicemente legata a quale tipo di dimero di E2F si leghi al promotore. Que-

Fase G0 PP REP Durante la fase G0, un
DNA E2F4-5 E2F forma un complesso
con una proteina a tasca e
Fase G1/S P una proteina repressoria a
livello di un promotore
Complesso ciclina-CDK E2F4-5 regolatorio, silenziando
PP l’espressione del gene.
P
REP Durante la fase G1 e/o la
fase S, E2F può essere
fosforilato da un
complesso ciclina-CDK,
rilasciando E2F. Il primo
E2F viene sostituito da un
altro E2F differente.

E2F1-3

Fase S

ACT Successivamente, durante
E2F1-3 la fase S, il nuovo E2F
recluta un attivatore
promuovendo
l’espressione del gene.

Figura 13.11 Un modello di come i fattori di trascrizione E2F possono attivare o inibire la
trascrizione genica.