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476 CAPITOLO 13 © 978-88-08-42128-9
La nascita e la morte cellulare
non è chiaro in che modo. Nonostante il meccanismo non sia del tutto cono-
sciuto, questa spola si ferma al momento giusto, per permettere la formazione
nel nucleo dell’appropriato complesso ciclina-CDK. L’esempio più noto di ciò
si verifica nel punto di controllo G2/M, quando la fosforilazione della cicli-
na B ne causa l’accumulo nel nucleo dove forma un complesso con la CDK1.
• Degradazione delle proteine. Un altro modo per impedire l’attivazione della CDK
è quello di degradare le componenti del complesso quaternario, come mostrato
nella Figura 13.8. Dato che queste proteine sono sintetizzate nel citosol, sono
soggette a degradazione da parte dei proteasomi (vedi Capitolo 3, Le proteine nel
citoplasma e nel nucleo vengono degradate nel proteasoma). I proteasomi si trovano
perlopiù nel citosol ma sono posizionati anche nel nucleo, sebbene il meccani-
smo che regola il loro ingresso nel nucleo non sia ancora ben compreso. Per es-
sere indirizzata alla degradazione proteasomiale, una proteina deve avere lega-
te a sé diverse copie della piccola proteina ubiquitina. Il meccanismo per iden-
tificare ed etichettare le proteine per la degradazione è complesso, ed è portato
a termine da numerose proteine diverse; almeno in alcuni casi l’ubiquitinazio-
ne delle proteine ha luogo direttamente nel nucleo ed è innescata da segnali ci-
tosolici. Le cicline, le CDK, gli inibitori delle CDK e le proteine di assemblag-
gio vengono tutte degradate in questo modo e il tasso di degradazione varia nel
tempo per i diversi regolatori del ciclo cellulare. Infatti, la degradazione protea-
somiale è cruciale per mantenere la crescita e la diminuzione cicliche dei livelli
della ciclina e dell’inibitore delle CDK nelle cellule che sono in crescita attiva.
■ Fase 4 del ciclo cellulare: i complessi ciclina-CDK attivi fosforilano proteine
a tasca, che attivano a loro volta gli E2F Dopo l’assemblaggio, la rimozione del
fosfato inibitorio e l’aggiunta del fosfato attivante, il complesso quaternario cicli-
na D/CDK4 (o ciclina D/CDK6) diventa completamente attivo. Come mostra-
to nella Figura 13.9, uno dei più importanti substrati per questo complesso è una
proteina chiamata Rb. La proteina Rb è un membro della famiglia delle proteine
regolatrici chiamate proteine a tasca (pocket proteins), ed è classificata come on-
Rb inattiva E2F. Cdk4,6-ciclina D
Rb fosforila Rb,
provocando
la dissociazione da E2F.
Anche Cdk2-ciclina E
P fosforila Rb.
Cdk4,6 Ciclina D
E2F
P
Cdk2 Ciclina E
Figura 13.9 Il fattore di G1 E2F regola
trascrizione E2F è inattivato dal positivamente
legame di Rb. Quando Rb è PP
fosforilata, non può legarsi a E2F, P
permettendo così a E2F di regolare
positivamente l’espressione di la sua espressione
molti geni tra cui se stesso e la
ciclina E. Il complesso ciclina Punto e quella della ciclina E.
E/CDK2 può poi fosforilare altre
Rb, portando a un circuito di M di E2F
amplificazione della proliferazione. restrizione
S Trascrizione
G2 DNA
Ciclina E
