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La nascita e la morte cellulare

cosoppressore, dato che la sua funzione principale è quella di bloccare il passaggio Figura 13.10 Esempi di
non regolato del punto di restrizione, cosa che spesso accade nelle cellule tumorali. feedback positivi (in verde) e di
(Il nome Rb è una abbreviazione di retinoblastoma, forma tumorale che spesso si feedback negativi (in rosso) che
verifica quando questa proteina è mutata.) Nelle cellule quiescenti Rb e altre pro- controllano l’attività di E2F.
teine a tasca, si legano a una famiglia di fattori di regolazione dell’espressione chia-
mati E2F, inattivandoli. La fosforilazione da parte delle CDK provoca un cambio
di conformazione delle proteine a tasca, che quindi rilasciano gli E2F. I mammife-
ri possiedono otto geni di E2F, che danno origine a nove differenti proteine E2F.

I fattori E2F sono tra le proteine che prendono le decisioni più importanti
nel ciclo cellulare. Esse vengono talvolta definite “punto critico” del ciclo cellu-
lare, perché la loro attivazione può promuovere sia la crescita (progressione oltre
il punto di restrizione) che la morte. (Parleremo della morte cellulare nel capitolo
successivo.) Di conseguenza le loro attività sono finemente regolate da un certo
numero di meccanismi diversi. Tre dei più importanti sono i seguenti.

• Dimerizzazione Gli E2F devono formare dimeri per legare il DNA. La maggior
parte (E2F1-6) può formare eterodimeri con una famiglia di proteine chiama-
te partner di dimerizzazione (DP, numerate da 1 a 4). Quindi, in base alla
relativa abbondanza e al tipo di partner di dimerizzazione in un dato momen-
to si può prevedere quale complesso EF2 si formerà, e, di conseguenza, quali
geni verranno coinvolti. I dimeri si legano a specifiche sequenze di DNA nei
promotori regolatori di centinaia di geni, attivando l’espressione di alcuni e
inibendo quella di altri.

• Circuiti a feedback positivo La Figura 13.10 mostra esempi di alcuni circuiti a
feedback positivi innescati dagli E2F. In particolare, questi dimeri, possono
promuovere l’espressione dei geni di E2F creando più proteine E2F. Inoltre,
i complessi E2F, possono indurre l’espressione della ciclina E, la quale, forma
un complesso con la CDK2 e porta a una maggiore fosforilazione delle protei-
ne a tasca e delle proteine inibitorie delle CDK (per esempio p27kip1) aumen-
tando ulteriormente il pool di E2F attivi. Questi circuiti a feedback positivo
accelerano l’espressione di E2F.

Rb E2F induce la trascrizione
della ciclina E, che forma
E2F induce E2F un complesso con CDK2.
la trascrizione Questo fosforila Rb
di ulteriore E2F. liberando ulteriori copie
di E2F.

P

E2F E2F CDK2 Ciclina E

Una proteina E2F può P Ciclina A p27 Il complesso ciclina E/
indurre l’espressione CDK2 fosforila p27
di altri membri della CDK2 impedendogli di
famiglia di E2F che inibire il complesso
competono con il ciclina E/CDK2.
primo E2F e lo
inibiscono.

E2F induce l’espressione della ciclina
A, la quale forma un complesso con
CDK2. Questo complesso fosforila E2F,
inibendolo.